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细胞命运在组织发育与稳态的维持中扮演着至关重要的角色。细胞异常分化可能导致与器官功能不相符的细胞异常现象，此外，化疗和靶向治疗亦可能引起肿瘤细胞的命运变化。例如，神经内分泌细胞的转分化被认为是包括前列腺癌、肺癌和肠腺癌等多种癌症耐药性的重要原因之一，而放化疗可能促使食管癌从鳞状细胞癌转化为神经内分泌癌。
尽管人们对肿瘤谱系的可塑性及其重要性有了广泛的认知，但其深层次的分子机制尚未完全阐明。作为一种关键的转录因子，p63在基底前体细胞中发挥重要作用。其缺失会导致食管与皮肤中复层鳞状上皮的形成受阻。在前列腺上皮中，缺失p63也会导致基底细胞的减少，并形成杯状细胞样的表型。然而，p63在食管祖细胞中参与细胞命运决定的具体机制仍未完全解明。
2024年10月9日，上海交通大学生命科学技术学院章永春教授团队与美国哥伦比亚大学阙建文教授及路超教授的团队在《Science Advances》上公开了一项名为“Epigenetic regulation of p63 blocks squamous-to-neuroendocrine transdifferentiation in esophageal development and malignancy”的研究成果。
研究揭示了在食道发育与肿瘤形成过程中，p63能够促进基底细胞的分化，同时有效抑制神经内分泌细胞的分化。在分子机制层面，p63通过EZH2介导的H3K27me3表观遗传修饰实现了基因表达沉默这一过程。
研究通过利用人多能干细胞和肿瘤细胞构建的三维类器官、转基因小鼠、ChIP-seq及CUT&Tag等技术手段，取得了如下关键发现：1）p63在小鼠的食道发育中促进基底细胞的特化并抑制神经内分泌细胞的分化；2）在人胚胎干细胞和三维食管类器官中，p63在抑制神经内分泌细胞的命运中保留了一致的作用；3）在食道神经内分泌细胞癌中，p63的表达受到EZH2介导的H3K27me3修饰的抑制；4）在食道发育中，高表达的p63主要mRNA异构体ΔNp63α促进神经内分泌癌细胞向鳞癌细胞的转分化；5）抑制EZH2能激活神经内分泌癌细胞中p63的表达，推动其转化为鳞癌上皮细胞。
通过上述研究，揭示了EZH2在表观遗传上对食道神经内分泌细胞癌中p63表达的抑制作用，且p63在鳞状细胞与神经内分泌细胞间的身份转换中承担了关键使命。在临床上，神经内分泌细胞癌的治疗一直是难题，其5年的存活率极低。基于此项研究的结论，可能通过将神经内分泌细胞癌转化为鳞癌以提高患者的存活率。
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