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在肿瘤微环境中，让误入歧途的细胞重新助力抗肿瘤的免疫反应，是众多科研人员长期以来的梦想。其中，肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）是备受关注的对象之一。然而，要让这些细胞改邪归正并非易事。众所周知，TAMs在肿瘤免疫应答抑制中扮演着重要角色，如何激活它们是一个巨大的挑战。近日，复旦大学基础医学院的张思团队与复旦大学附属中山医院的董玲和薛如意团队在《Science Advances》期刊发表了他们的最新研究成果，他们找到了一种潜在的途径，可以激活TAMs，从而增强抗肿瘤免疫。
在肝细胞癌（HCC）的微环境中，该研究发现，通过刺激TAMs表面的NOD样受体（NLRs）家族成员NOD1，可以成功将TAMs转换为支持抗肿瘤免疫的细胞类型。这种转变与患者对免疫治疗的反应和预后有积极相关性。从机理上来看，激活NOD1后，可以有效调节脂滴相关蛋白perilipin 5，阻止TAMs的脂肪酸氧化。这一代谢变化使游离脂肪酸在细胞内积累，促进了共刺激分子OX40L在膜上的定位，结果是增强了TAMs激活CD8+ T细胞的能力，提高了免疫应答。
TAMs和树突状细胞都存在高水平NLRs表达，以往的研究大多集中在其抗感染过程中的固有免疫激活作用，直到近些年，NLRs在癌症中的角色才被逐渐探索。复旦团队在2021年的研究曾揭示了NOD2在肝癌发生中的潜在机制，但其关注的是癌细胞行为。本次研究则另辟蹊径，重点探讨了巨噬细胞中NLRs的表达及其对免疫的影响。
研究者通过HCC单细胞测序的分析发现，抑癌性M1型TAMs在HCC微环境中大量存在，特征性高表达NOD1等关键基因，而NOD1+ TAMs对T细胞激活的调节作用显著强于NOD1- TAMs。在进一步的研究中，流式细胞术和多重荧光免疫染色（mIF）分析显示，在NOD1+ TAMs含量较高的HCC中，激活状态下的CD8+ T细胞比例明显提升。这意味着NOD1+ TAMs水平与患者生存预后呈显著正相关。
体外细胞实验表明，激活NOD1可以将TAMs转变为免疫刺激表型，大幅增强其激活CD8+ T细胞增殖与细胞毒性功能的能力。通过基因集富集分析（GSEA），研究还发现NOD1激活与TAMs内脂肪酸氧化（FAO）相关通路的显著负相关性，特别是对perilipin 5的调控起到了关键作用。这种调控是通过p38信号通路下调PPARα来实现的。
在FAO减弱的背景下，TAMs内游离脂肪酸（FFAs）显著增多，尤其是棕榈酸对NOD1激活调控CD8+ T细胞最为重要。棕榈酸作为棕榈酰化修饰的核心物质，影响OX40L等共刺激分子的膜定位，从而增强TAMs激活CD8+ T细胞的能力。
这种研究在小鼠实验中显示了与PD-1抑制剂结合使用时的协同增效作用，对HCC患者而言，更多的NOD1+ TAMs意味着更好的免疫应答。然而，要将这一发现成功应用于临床，还需寻找能精准激活TAMs表面NOD1的方法，这将是未来科研人员的重要课题。研究团队的努力为肿瘤免疫治疗的进展带来了新的希望与启示。
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