点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
近日，台湾的研究团队在《Cell Reports Medicine》期刊上发表了一项创新性研究，探讨了基于细菌的新型抗癌免疫疗法。这一研究通过对益生菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN）进行基因改造，旨在增强其免疫治疗的效果。研究者通过敲除EcN中的lpp基因，使得这种细菌的外膜产生渗漏性，从而释放经过基因工程改造的免疫调节分子和溶瘤嵌合蛋白。这种改造在激活抗肿瘤免疫反应的同时，还能够创建持久的免疫记忆，值得注意的是，这一过程仅需通过单次静脉注射即可实现。
细菌作为治疗载体的潜力早已被广泛认可，其独特的肿瘤嗜性使其能够成功在肿瘤微环境中定植，并释放有效载荷。通过调整细菌的基因表达，研究者们能够显著优化给药效率。然而，这项研究提出的“搞漏”细菌策略则显得更为直接。具体来说，lpp基因编码的脂蛋白对于细菌外膜的渗透性至关重要，敲除这一基因会导致外膜的渗漏性增加。
实验过程中，研究人员首先在大肠杆菌BL21菌株中敲除了lpp基因，并通过测试三种白介素-2（IL-2）变体，以确定最适合构建外泌嵌合蛋白的免疫调节分子。结果显示，人工设计的IL-2类似物Neo2/15的分泌水平最高，并且在结合靶向PD-L1的纳米抗体后，形成了一种新的嵌合蛋白（aPDL1-Neo2/15），已证实可以有效激活T细胞主导的免疫反应。
为确保细菌载体的精准递送并减少潜在的脱靶毒性，研究者创造了一种新型嵌合蛋白——以间皮素为靶标的纳米抗体与溶血素E重组蛋白融合（HlyE-aMSLN）。这种蛋白可以选择性识别表达间皮素的癌细胞，与免疫调节性嵌合蛋白结合，形成联合治疗，这一联合策略仅需单次细菌注射即可实现，操作简便且有效。
实验的后续步骤包括用改造后的益生菌EcN验证其敲除lpp基因后带来的外膜渗漏状态对于静脉注射给药时安全性的提升。结果表明，敲除lpp基因后，EcN在脾脏和肾脏的定植能力有所减弱，并且在外周血中增殖的能力减低，从而改善了治疗的耐受性和相关副作用。但值得关注的是，EcN在肿瘤部位的定植能力并未显著改变，反而增强的肿瘤微环境或许更加利于其生存。
最后，经过体外实验验证，敲除EcN的lpp基因后能够成功外泌预定产生的两种嵌合蛋白。在小鼠肠癌和黑色素瘤模型中，单次注射改造后的EcN（简称CIOP）即可使肿瘤缩小至肉眼不可见的程度，并通过诱发远隔效应有效杀伤远处病灶，显著优于仅表达一种嵌合蛋白的情况。主要激活的免疫反应同样是由T细胞主导，并伴随MHC-II类抗原的细胞增加。
这些研究结果表明，经基因改造的CIOP具有显著抑制癌症的潜力，其“一针见效”的特性和简单的操作方式在未来的癌症治疗中或将发挥重要作用。通过进一步验证其普适性，或许还可以增强EcN的抗癌精华，将治疗效果推向新的高度。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
