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脂肪组织对于机体的代谢和能量平衡具有重要作用。其中，棕色脂肪组织（BAT）由于其丰富的线粒体，能够利用葡萄糖和脂质产生热量，对哺乳动物的体温维持和能量消耗至关重要。研究表明，在小鼠中，具有高产热活性的棕色脂肪能够提高能量消耗，从而有助于抵抗体重增加。在人类中，无论是婴儿还是成人，棕色脂肪的活动性提高都与体重减轻密切相关。因此，促进棕色脂肪的发育与功能，可能成为抵抗肥胖及相关代谢紊乱的重要手段。
SOX4是一种转录因子，属于SRY相关的高迁移率族蛋白（Sox）家族。它能结合特定的DNA序列，改变染色质的结构促进转录，在调节细胞干性、细胞分化及多种器官系统的发育等方面都有着重要的作用。在本研究中，发现冷刺激能够上调棕色脂肪组织及其基质细胞（SVFs）中的SOX4表达。当棕色脂肪祖细胞中的SOX4被敲除时，伴随其产生的棕色脂肪组织出现白化现象，并且在冷刺激下，这些小鼠的体温下降更为迅速。
与普通小鼠相比，遗传性肥胖小鼠（比如ob/ob小鼠）、高脂饮食诱导的肥胖小鼠以及年老小鼠的棕色脂肪同样会发生白化，而对应的BAT中SOX4的表达明显降低。这些结果说明SOX4在维护棕色脂肪发育和功能中扮演着关键角色。EBF2是一种决定棕色脂肪细胞命运的重要转录因子，但其上游调控机制不明。研究通过RNA-Seq和ChIP-Seq等技术发现，SOX4能够调控Ebf2的转录，影响BAT中基因的选择性表达以及产热基因活动。数据分析显示，在鼠胚胎BAT早期发育中，SOX4和EBF2的表达时空上是一致的，其中SOX4的表达峰值稍早于EBF2。
研究表明，SOX4通过调节EBF2的表达来影响棕色脂肪的初期发育。进一步的实验发现，冷刺激可以通过cAMP-PKA信号促进SOX4的磷酸化，助其进入细胞核并增强对Ebf2的转录。此外，SOX4和EBF2共同促进控制产热基因的表达（见图1）。通过腺相关病毒（AAV）介导SOX4在棕色脂肪细胞中过表达能够提高小鼠BAT产热基因的表达，使其有效抵抗高脂饮食诱导的肥胖。
日前，这项研究以《SOX4 facilitates brown fat development and maintenance through EBF2-mediated thermogenic gene program in mice》为题发表在《Cell Death & Differentiation》上。研究揭示了SOX4通过EBF2调控棕色脂肪发育与功能的分子机制，并受cAMP-PKA信号调节，可能为肥胖和相关代谢疾病的预防和治疗提供新方向。
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