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低血糖现象一直是糖尿病患者在使用胰岛素进行治疗时面临的主要难题之一。在这一过程中，胰岛素剂量的调整必须十分谨慎，以确保患者的血糖水平维持在正常范围。然而，由于血糖值可能发生波动，因此合理匹配胰岛素剂量以实现精确控制并非易事。即便是轻微的胰岛素过量，也有可能引发低血糖。针对这一挑战，诺和诺德公司于2024年10月在《Nature》杂志上发表了一项重要研究，展示了一种新型胰岛素NNC2215的设计。本文详细描述了NNC2215如何根据血糖水平的变化进行自适应调节，以优化血糖控制并减少低血糖风险。
—— 背景介绍 ——
自1922年人类首次发现胰岛素并应用以来，胰岛素在糖尿病管理中的角色不断演进。从1982年胰岛素被批准作为临床药物使用，到后续诺和诺德等公司推出的一系列创新胰岛素制剂，药物的结构和功能得到了持续优化。例如，于2015年获准的德谷胰岛素，作用可持续超过42小时，而2021年发现的口服胰岛素Icodec在人体内的半衰期高达196小时。目前，该药物正处于临床三期试验阶段。尽管胰岛素对控制血糖颇具成效，但由于三餐安排、运动、健康状况及胰岛素敏感性等多种不确定因素影响，患者依然面临低血糖的风险。
—— 研究核心 ——
本研究开发的NNC2215胰岛素分子，巧妙地结合了葡萄糖感知开关。通过在胰岛素B1Phe的N端，利用短链以O1糖苷键连有葡萄糖，并在B29Lys侧链上引入便于葡萄糖结合的大环结构。该设计使NNC2215可以响应血糖浓度的变化。当血糖水平升高时，游离葡萄糖优先与大环结合，使得胰岛素呈现正常构象，提升胰岛素受体的亲和力；而当血糖下降时，NNC2215结构收缩，削弱与受体的结合能力，从而减缓细胞摄取糖分，预防低血糖。这一机制的实验结果表明，当血糖浓度从0至20 mM变化时，NNC2215对胰岛素受体的亲和力提升了12.5倍。
——实验验证——
通过体外实验，NNC2215、普通胰岛素及德谷胰岛素在不同糖浓度条件下与人类胰岛素受体结合能力的变化被测定。结果表明，相较于其他类型的胰岛素，当葡萄糖浓度升高时，NNC2215表现出更强的结合能力。此外，利用不易代谢的L型葡萄糖，研究进一步验证了NNC2215在啮齿动物体内对血糖水平的动态调节能力。通过对猪模型的研究则显示，在停止葡萄糖摄入后，NNC2215相较于德谷胰岛素对血糖的下降速度更缓和，进一步证实了其生物活性及其降低低血糖风险的有效性。
—— 结论 ——
研究总结，诺和诺德公司通过在胰岛素分子中引入具备开关功能的NNC2215，开发出可根据血糖水平动态调节活性的胰岛素衍生物。此设计在减少低血糖风险方面展现了显著潜力，有望为糖尿病患者带来更安全的治疗选择。
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