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近年来，胰腺导管腺癌（PDAC）因其高度侵袭性和极差的生存预后，引起了医学界的广泛关注。吉西他滨作为PDAC患者的主要化疗选择，在临床应用中仍面临耐药性的问题，这成为患者治疗失败的重要因素之一。针对这一难题，中山大学殷晓煜教授的研究团队在最新一期的《Advanced Science》期刊上发表了一篇重要研究，揭示了PDAC对吉西他滨耐药的新机制。
研究发现CMTM6在PDAC中的重要角色，通过多组学分析，他们识别出EP300介导的H3K27ac修饰对CMTM6的转录激活至关重要，进而通过防止IGF2BP1的泛素化作用，维持其表达水平。IGF2BP1作为一种m6A修饰的阅读器，可识别并稳定EP300和MYC mRNAs，构建了一个正反馈循环，刺激肿瘤干性的增强，从而使PDAC产生化疗耐药性。在此基础上，研究团队提出了结合EP300抑制剂伊诺布地和吉西他滨的治疗方案，结果显示这种组合在PDAC细胞上具有显著的协同效应。
研究的背景是，PDAC是致死率极高的肿瘤之一，其5年生存率低于10%。尽管手术是唯一潜在的治愈手段，绝大多数患者在被确诊时已错过手术机会。吉西他滨化疗虽是PDAC治疗的关键，但一旦出现耐药，疗效便大打折扣。也正因为如此，探索PDAC对吉西他滨耐药的分子机制成为了改善患者预后的一个重要方向。
通过体内外实验，研究人员证实了CMTM6在PDAC中促进吉西他滨耐药的能力。通过对照实验，他们发现敲低CMTM6可以恢复PDAC细胞对吉西他滨的敏感性，而其过表达则加剧了化疗的耐受性。进一步研究揭示，CMTM6通过增强IGF2BP1影响PDAC细胞抵抗吉西他滨，且这种机制可以被伊诺布地有效干扰。
更为重要的是，该研究的结果指出，阻断CMTM6/EP300信号通路的正反馈环，有助于恢复吉西他滨的疗效。临床试验显示，伊诺布地作为一种EP300抑制剂，与吉西他滨联用降低了肿瘤生长，并未出现额外的副作用。
综上所述，这项研究揭示了一种胰腺癌耐药机制及破解方法，为未来PDAC患者提供了潜在创新治疗策略。研究团队表示，将继续进行临床试验，以期在实际临床中验证这一策略的有效性与安全性。
该研究为我们探讨PDAC耐药性提供了新视角，也为今后的抗癌治疗奠定了基础。随着科学研究的深入，我们有望在不久的将来找到更为有效的胰腺癌治疗方法。
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