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在神经科学领域，肠道-脑轴（gut-brain axis）的研究正逐渐成为关键课题之一。研究显示，神经疾病患者的肠道微生物组经常发生变化，调节这些微生物能够在小鼠模型中缓解神经疾病的一些症状。在众多研究焦点中，免疫系统和肠道-血液-脑轴的作用已经得到广泛关注，而连接大脑与肠道的迷走神经（vagus nerve）同样是不可忽略的关键通道。
伴随着干细胞技术的发展，科学界已经能够利用诱导多能干细胞（iPSCs）生产出多种细胞类型和类器官。然而，内脏感觉神经元（VSNs）的生成方法依旧不够成熟。考虑到这些神经元可能对理解肠道-脑轴在神经疾病中的机制具有重要作用，这项研究迫在眉睫。
近日，首尔大学的Inhee Mook-Jung研究团队在《自然·方法》期刊发表了一篇重要研究，文章题为“从诱导多能干细胞分化内脏感觉神经节类器官的方法”。他们成功研发了一种从iPSCs中分化产生内脏感觉神经节类器官（VSGOs）的技术。
在分化过程中，研究人员运用了一系列具体调控手段，使iPSCs成功转变为内脏感觉神经节类器官。他们通过定量PCR和免疫染色技术验证了这个过程，发现PAX2基因在分化时显著上调，而TFAP2A和PAX8的表达有所下降，这为方法的有效性提供了有力支持。
基于早期阶段细胞，研究团队通过特定生长因子的添加，顺利生成了VSGOs和内脏感觉神经元（i-VSNs）。免疫染色结果表明，VSGO能表达如PHOX2B和PIEZO1等典型神经节标记物。此外，钙成像和膜片钳测试也显示，VSGO具有功能性，并包含能对多种化学物质产生响应的i-VSN类别。
在单细胞RNA测序和整合分析中，研究确定了多种细胞类型，包括VSNs、施万样细胞（SCs）、卫星胶质样细胞（SGCs）等。这为深入了解细胞组合提供了基础。
通过发育轨迹分析，研究揭示了VSGO的分化途径，识别出了诸多祖细胞类型以及不同的分化轨迹，明确了关键驱动基因，对细胞分化调控的理解具有重要意义。亚簇分析显示，VSNs在功能和分子表达上具有显著的异质性，不同亚簇对神经递质如血清素和去甲肾上腺素的反应存在差异。
研究团队还设计了一个微流控芯片，将VSGO和人结肠类器官（HCOs）结合形成3D轴-芯片模型，成功展示了两者间的神经连接，并通过伪狂犬病毒的逆向跨突触验证了连接的存在。钙成像表明，在与HCO结合时，VSN对葡萄糖和胆汁酸产生特定反应，进一步证实了两者间的功能连接。
在以轴-芯片模型研究Aβ和tau蛋白传播时，发现VSNs可能是这些病理蛋白传播的介质。APOE4和LRP1在这一过程中起到了影响作用，值得注意的是，与患者临床数据的对比显示出传播机制的相关性。
这项研究不仅成功发展了新的iPSCs分化策略，还通过多角度验证揭示了模型在神经疾病研究中的潜力，对于探索相关疾病的机制及治疗提供了全新的范例和方向。
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