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近日，亚盛医药（6855.HK）欣然宣布，其自主研发的新型Bcl-2选择性抑制剂Lisaftoclax（APG-2575）用于治疗复发或难治性（r/r）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的新药申请已被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，并建议优先审评。
这一申请是中国首个由本土研发的Bcl-2抑制剂新药申请，有望使Lisaftoclax成为全球第二个获批的Bcl-2抑制剂。其申请基于中国境内开展的关键注册性II期研究（APG2575CC201）的研究结果，该研究评估了Lisaftoclax在r/r CLL/SLL患者中的疗效和安全性。研究首要终点是整体缓解率（ORR）。
CLL/SLL是一种由于成熟B细胞肿瘤引起的血液系统恶性肿瘤，主要影响老年人群，是西方国家最常见的白血病亚型之一，全球每年新诊断病例超过10万例。在中国，虽然CLL/SLL的发病率低于西方国家，但该病的发病率正显著上升，患者出现年轻化和更具侵略性的趋势。SLL和CLL是同一疾病的两种不同表现形式，约20%的SLL病例将进展为CLL。免疫疗法和Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKis）等治疗方法显著改善了患者的初始治疗反应。然而，由于现有治疗选择的局限性，患者预后较差，严重影响生活质量，同时疾病复杂性高，r/r CLL/SLL患者迫切需要安全有效的新治疗方案。
Bcl-2抑制剂的引入进一步革新了CLL/SLL的治疗。Bcl-2是一种抑制凋亡的因子，通过控制线粒体膜通透性来调节细胞存活。它通过抑制细胞色素C从线粒体释放或结合凋亡活化因子来抑制胱天蛋白酶活性，阻止程序性细胞死亡。Bcl-2的过表达在多种血液系统恶性肿瘤中被发现，尤其是在CLL/SLL中，是肿瘤细胞逃避凋亡的关键机制。
然而，Bcl-2作为一个治疗靶点的开发具有挑战性，主要因为其作用机制是基于蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）。Bcl-2的结合界面相对较大，使得小分子抑制剂难以发挥阻断作用。此外，Bcl-2蛋白位于线粒体膜上，而线粒体具有双膜结构，是细胞中最复杂和最具挑战性的成分之一。药物必须首先穿透细胞膜，然后才能作用于线粒体膜。自该靶点发现至今近40年，仅有一种Bcl-2抑制剂在全球获得批准，这突显了这一领域研发的艰巨性。在西方国家，CLL/SLL的治疗已进入无化疗和固定疗程方案的新纪元，然而目前在中国该治疗领域尚无Bcl-2抑制剂获批。因此，中国患者亟需这种能提供疗效和安全性的创新疗法。
Lisaftoclax是一种新型口服小分子Bcl-2选择性抑制剂，由亚盛医药开发，用于通过选择性阻断抗凋亡蛋白Bcl-2，从而恢复癌细胞的正常凋亡过程，治疗恶性肿瘤患者。Lisaftoclax是中国第一个也是全球第二个证明具有显著临床效益并进入关键注册性研究的Bcl-2抑制剂。Lisaftoclax对多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤具有广泛的治疗潜力，尤其是作为单药或与其他治疗组合用于CLL/SLL。Lisaftoclax可能为患者提供一种安全、有效且易于使用的治疗选择。
Lisaftoclax正在多个注册性III期研究中进行评估，包括与BTKi联合用于既往治疗患者的全球注册性III期研究（已获美国FDA批准）；与阿卡替尼联合用于初治患者的一线治疗的全球注册性III期研究；与阿扎胞苷（AZA）联合用于不耐受标准化疗的老年/体弱急性髓系白血病（AML）初治患者的一线治疗的全球注册性III期研究；以及与AZA联合用于首次诊断为高风险骨髓增生异常综合症（MDS）患者的一线治疗的全球注册性III期研究。
亚盛医药董事长兼首席执行官杨大俊博士表示，亚盛医药的创始团队在开发凋亡靶点疗法领域拥有超过20年的深厚经验，并在Bcl-2靶点上取得了显著进展。目前为止，全球仅有一种Bcl-2抑制剂获得批准，这显示了这一领域研究开发的巨大难度。此次lLisaftoclax的新药申请有望使其成为中国首个获批的Bcl-2抑制剂，标志着亚盛医药过去15年深厚积累和不懈努力的一个重要里程碑。
全球范围内，r/r CLL/SLL是一个迫切需要满足的临床领域。Lisaftoclax成功推进至这一节点，充分体现了亚盛医药在全球制药创新方面的实力。今后我们将加速推进Lisaftoclax在其他适应症的全球开发，尽快为更多患者带来福音。亚盛医药将继续努力，致力于满足中国乃至全球未尽的临床需求，研制更多创新疗法，为患者带来希望。
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