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在现代社会，脂质常被误解，但它实际上是细胞重要的能量来源。脂质支持着许多细胞功能，特别是扮演免疫系统先锋角色的CD8+ T细胞。足够的脂质摄入和代谢是维持其战斗力的关键。然而，癌细胞可以截断这种重要的脂质供应。
近日，《自然》(Nature)杂志刊登了威尔康奈尔医学院团队的研究。他们揭示CD8+ T细胞通过一种名为转胶蛋白2（TAGLN2）-脂肪酸结合蛋白5（FABP5）的关键通路来获取和运输脂质。研究显示，FABP5在摄取外源脂质和细胞内部运输中具有重要功能，而TAGLN2负责将FABP5转运至T细胞表面，发挥其作用。然而，研究者发现，在卵巢癌的肿瘤微环境中，内质网应激反应会抑制T细胞中TAGLN2的表达，使得FABP5无法在细胞表面发挥作用，导致T细胞缺乏能量而陷入功能障碍。
研究团队通过实验在嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）中过表达TAGLN2，成功对抗内质网应激的负面影响，并对卵巢癌小鼠显示出显著的治疗效果。这一发现为治疗以免疫抑制和耐药性著称的转移性卵巢癌提供了一条潜在的新途径。
起初，研究者面临一个关键问题：为何在卵巢癌中，T细胞基本失去效能？深入分析发现，这些浸润卵巢癌的T细胞普遍显示出功能失衡，主要表现在能量代谢障碍、应激反应激活及效应功能不足。脂质作为T细胞的关键营养来源，因此，研究者探索卵巢癌环境中的脂质可得性。然而，在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者的肿瘤样本中，CD8+ T细胞表现出脂质摄取的缺陷，即便在细胞中过表达FABP5，也未能恢复其脂质摄取的能力。
进一步的研究显示，这一问题源于FABP5位置的错配。在患癌者的CD8+ T细胞中，尽管FABP5的总量与健康人群相近，但主要被困在细胞内而非细胞表面，导致未能充分利用其功能。肿瘤的狡诈手段使其更易逃避免疫系统打击。通过研究FABP5与多种细胞骨架蛋白的相互作用，研究者锁定了TAGLN2这一关键蛋白。TAGLN2是一种肌动蛋白结合蛋白，负责将FABP5运送到T细胞表面。然而，卵巢癌环境中的内质网应激会激活转录因子XBP1，从而抑制TAGLN2的表达，使得FABP5无法在细胞表面展开脂质摄取，最终导致T细胞无力对抗癌症。
这一发现指向了TAGLN2作为新的治疗突破点的潜力。研究团队设计了一种不会受XBP1干扰的TAGLN2基因，并将其植入了用于晚期卵巢癌临床试验中的CAR-T细胞中。这种嵌合内分泌受体T细胞（CER-T）整合了促卵泡激素受体的两个亚基，能够靶向卵巢癌。实验显示，正常表达TAGLN2的CER-T细胞显著提升了疗效，提高了小鼠的存活率并显著减少了癌症转移。
总之，卵巢癌通过独特方式阻碍T细胞的脂质获取，显示出其狡诈。然而，研究的突破为未来开发更有效的卵巢癌治疗方法提供了新的方向。
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