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免疫检查点抑制剂（ICI）在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中表现出了巨大的潜力，但其疗效多数仅局限于少数患者。现有的生物标志物，如肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1，预测能力仍然有限。在2024年世界肺癌大会（WCLC）上，澳大利亚学者Kenneth O’Byrne博士指出，高TMB或PD-L1阳性结果的预测准确性最多达到40%[1]。
在一场题为“预测未来：新型病理学评估和成像生物标志物”的口头报告中，O’ Byrne教授介绍了如何通过空间代谢组分析（spatial metabolic mapping）破译单细胞分析揭示的肿瘤微环境特征。这些分析为加快ICI疗法相关生物标志物的开发提供了关键线索。“为了更好地预测疗效，我们确实需要深入了解肿瘤微环境的复杂性，”O’ Byrne教授表示。
传统观点认为，含有大量炎症细胞的“热肿瘤”对治疗的敏感性更高。然而，单细胞分析指出，炎症细胞的存在与否并非免疫治疗效果的唯一预测因素。高度浸润的炎症细胞可能对ICI有效，而若炎症细胞被限制在肿瘤外部，治疗效果可能被削弱。尽管炎症细胞数量相似，它们之间的生物活性可能大不相同。
研究人员采取多模态分析方法，对45名接受ICI治疗的NSCLC患者的组织样本进行回顾性分析，寻找回应和无反应患者的差异特征。人工智能（AI）驱动的无监督聚类用于对细胞进行进一步分类。
通过无监督AI分析识别出43个不同的细胞亚群，这些亚群主要通过代谢状态和活化状态来区分。关键的差异表达蛋白包括氧化磷酸化标志物CS、SDHA、ATPAS和代谢酶HK1、GLUT1、LDHA。
此外，该研究发现了代谢状态与效应器功能（effector functions）以及组织定位之间的直接关系。代谢活跃的淋巴细胞表现出较高的PD-1、MHC-I、MHC-II和CD44阳性水平。Treg细胞被确认是ICI治疗耐药的重要预测因子，这也与其他研究结果一致。
通过对细胞邻域（cellular neighborhoods）的研究，识别出包括与治疗反应有关的巨噬细胞混合肿瘤表型在内的10个不同邻域。O’Byrne教授提到，这种关联并不意外，因为巨噬细胞能够在穿透组织后分化，并在进入肿瘤后表现出抗肿瘤活性。
细胞交互分析进一步揭示了肿瘤细胞的三种主要代谢状态：OXPHOS阳性、OXPHOS阴性及PPP阳性。PPP阳性状态特征为ASCT2、pNRF2和G6PD的上调，包含更多PPP阳性肿瘤细胞（超过40%）的肿瘤对PD-1抑制剂耐药，导致总体生存率（OS）降低。O’Byrne教授指出，PPP高的肿瘤对治疗无应答，而PPP低的肿瘤则有较好的应答。
最后，O’Byrne教授强调，该技术的开发提供了有价值的信号，但须谨慎解读这一研究发现的意义。
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