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2024年10月27日，来自同济大学医学院的蔡振宇团队在国际权威期刊《Cell Death & Disease》上发布了一篇重要研究，题为《Sensing of endogenous retroviruses-derived RNA by ZBP1 triggers PANoptosis in DNA damage and contributes to toxic side effects of chemotherapy》。本次研究揭示，ZBP1调控的PANoptosis被DNA损伤所激活，对化疗的毒副作用有深远影响。PANoptosis是一种独特的细胞死亡通路，整合了焦亡、凋亡和坏死性凋亡三种细胞死亡形式。ZBP1被认为是该通路的关键调节因子，其功能的深入了解有望成为减少化疗副作用的潜在突破口。
研究背景
DNA损伤是癌症治疗如化疗和放疗中的关键因素，但其触发的细胞死亡调控机制并不完全清楚。ZBP1作为细胞内的一种核酸传感器，能够识别与DNA损伤相关的内源性逆转录病毒的RNA，在程序性细胞死亡及炎症反应中扮演重要角色。此前研究已确认ZBP1在病毒及真菌感染以及相关的炎症性疾病中至关重要，本次研究进一步揭示ZBP1在无菌条件下通过识别ERV来源的双链RNA来诱导PANoptosis，助推化疗药物产生毒副作用。
实验发现
研究团队通过实验发现，常用于化疗的药物如ETO、CDDP和5-FU因其有效性而广泛应用，却因其毒性反应限制了剂量。在小鼠实验中，ETO造成了小肠和肺的损伤，但这些损害在ZBP1缺失的情况下显著减轻。类似的现象也发生在使用CDDP的实验中，而这些结果指向ZBP1诱导的PANoptosis作为小鼠化疗毒性的来源。数据还进一步显示，化疗引起的小鼠小肠中双链RNA的累积可以通过ZBP1识别，从而触发PANoptosis。
临床观察
在结直肠癌（CRC）患者的非癌组织中，也观察到了类似的机制。研究发现，ZBP1在肿瘤组织中的表达受到抑制，而在非肿瘤组织中则正常表达，并能够感应化疗诱导的dsRNA，从而激活PANoptosis。这表明ZBP1可能是化疗过程中毒性反应的一个重要介质，肿瘤能够通过降低ZBP1的表达逃避这一过程。
结论与展望
综上所述，本研究揭示了ZBP1介导的PANoptosis在DNA损伤和化疗引起的毒性中的关键角色。ZBP1对化疗引起的毒副作用具有调节作用，这为靶向ZBP1提供了一种可能的策略，以改善癌症患者面临的治疗挑战。未来，针对ZBP1的研究可能有助于开发新的治疗方案，减少化疗的毒性，提高患者的生活质量。
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